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2019ASCO搶先看! 免疫治療標志物再添新成員——DDR突變助力療效預測

搜狐彩票注册   2019-05-30 11:24 來源:CPhI制藥在線 作者:葉楓紅

近期在即將召開的ASCO會議內容摘要中,一項研究顯示,具有DDR基因(DNA損傷修復基因)變異的晚期非小細胞肺癌患者具有更好的免疫療效(摘要號9077)。

       ASCO

       隨著腫瘤免疫時代的到來,免疫檢查點抑制劑的研發和審批的進步,確保了免疫治療已經成為腫瘤治療的新的有效方法之一。臨床研究顯示,單獨使用PD-1抑制劑,只有20%-40%的病人會對免疫治療產生反應,醫生很難知道免疫療法是否對某個病人有效,如何篩選出這部分有應答的患者則是臨床所面臨及需要解決的問題。

       目前,影響免疫檢查點抑制劑的有效生物標志物包括:PD-L1,MSI,dMMR,TMB,Neoantigen,HLA等。近期在即將召開的ASCO會議內容摘要中,一項研究顯示,具有DDR基因(DNA損傷修復基因)變異的晚期非小細胞肺癌患者具有更好的免疫療效(摘要號9077)。

       什么是DDR基因?

       我們知道DNA是生物遺傳信息的主要載體,其穩定性對于維持生物的機體健康具有至關重要的意義。在細胞的生命過程中,許多內源性因素如堿基的氧化、脫氨和外源性因素如紫外線、電離輻射、致癌化合物等都會導致DNA損傷。這時候機體就會啟動DNA損傷修復機制,根據修復的途徑,可將DNA損傷修復劃分為DNA雙鏈損傷修復、堿基切除修復、核苷酸切除修復、錯配修復等途徑,DDR在DNA損傷修復機制中就起到很重要的作用。

       在這項研究中,DDR陽性病例被定義為具有致病性DDR改變的病例。DDR陰性病例定義為DDR野生型或非致病性DDR改變。

       研究共招募468例接受免疫治療的NGS患者中,有242例(51.7%)的患者DDR發生改變。其中74例(整個隊列中15.8%)被定義為DDR+,致病性改變的基因有:ATM(41.9%)、MLH1/MSH2/MSH6(18.9%)、BRCA1/2(16.2%)、CHEK1/2(9.4%)、FANC基因(9.4%)、BAP1(5.4%)、RAD基因(5.4%)、ERCC4/6(4.0%)、POLE(2.7%)、ATR(2.7%)。DDR+組和DDR-組在年齡、工作狀態、性別、組織學、致瘤因子突變、吸煙情況、ICI線、基線腦轉移等方面保持平衡。DDR+組的TMB中位值明顯高于DDR-組(12.1 vs 9.8突變/MG, P = 0.007)。各組間PD-L1中位腫瘤比例評分差異無統計學意義(30% vs 25%, P = 0.33)。

       免疫治療療效方面,DDR+組(N = 394)相比DDR-組有明顯高于客觀緩解率(31.1%比19.1%,P = 0.03)、更長的平均無進展生存(4.3 vs 2.6個月, P = 0.02)和總生存期(16.3 vs 9.8個月, P = 0.009)。

       據此得出結論:致病性DDR改變在非小細胞肺癌(NSCLC)中高頻發生,與PD-1抑制劑治療的非小細胞肺癌(NSCLC)患者較高的TMB和更好的臨床結局相關。

       不僅如此,DDR基因突變還與突變負荷增加、腫瘤浸潤淋巴細胞增加、鉑類化療療效提高和轉移性尿路上皮癌患者臨床轉歸改善相關。在J ClinOncol上發表的一項研究證明了此結論。這項研究共納入60例參與PD-1/PD-L1抗體治療的前瞻性臨床試驗的尿路上皮癌患者。

       結果顯示,28例(47%)患者中共發現77種DDR基因突變,15例(25%)患者中發現27種已知或可能有害的DDR突變。任何DDR突變與較高的緩解率相關(67.9% vs. 18.8%,P<0.001)。有害DDR突變患者比非有害DDR改變和DDR基因野生型患者有更高的緩解率(80% vs. 54% vs. 19%,P<0.001)。多變量分析顯示,DDR突變狀態和內臟轉移是獨立預測因素。DDR突變與更長的無進展生存期和總生存期相關,有害DDR突變患者、DDR突變意義未知患者、DDR野生型患者中位PFS分別為未達到、15.7個月和2.9個月,中位OS分別為未達到、23.0個月和9.3個月。

       本研究中DDR突變和有害突變發生率分別為46.7%和25%,有害DDR突變與免疫治療療效相關性更密切。

       近幾年,免疫治療模式實現了巨大突破,從單藥二線治療,到單藥一線治療,再到多藥聯合一線治療等,越來越多的藥物不斷開發與應用,使腫瘤患者面臨更多的選擇。與此同時,也為我們帶來許多新的挑戰,其中,免疫治療療效如何預測等引起人們的思考。綜上研究,表明DDR基因突變與免疫治療療效密切相關,可作為有效的預測因子。

       參考來源:

       1. //abstracts.asco.org/239/IndexView_239.html

       2. J ClinOncol. 2018年2月28日在線版doi: 10.1200/JCO.2017.75.7740

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